有的時(shí)候會(huì)想，是極必反這事兒確實(shí)有道理。像糖這樣甜甜的美味，吃得適量可以補(bǔ)充能量、愉悅身心；吃得太多，就要把人帶上肥胖、乃至一系列代謝疾病的道路。

如今，高水平葡萄糖在自身免疫性疾病中的兇犯身份也被揭發(fā)了。破解這起謎案的科學(xué)家是來自美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的Wanjun Chen博士團(tuán)隊(duì)，論文發(fā)表在《細(xì)胞》子刊《免疫》雜志上[1]。

研究者們發(fā)現(xiàn)，“超標(biāo)”的葡萄糖就像給細(xì)胞上滿了汽油，誘使線粒體以大功率運(yùn)轉(zhuǎn)，產(chǎn)生的活性氧（ROS）激活了轉(zhuǎn)錄生長(zhǎng)因子β（TGF-β），從而促進(jìn)輔助T細(xì)胞17（Th17）生成，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)進(jìn)一步失衡，加劇自身免疫性疾病。

哎，這口甜，可真是讓人又愛又恨啊~

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自身免疫性疾病，簡(jiǎn)單來說就是免疫系統(tǒng)攻擊自身正常組織導(dǎo)致的一類疾病，自己打自己，這病怎么來的真是不好說?？茖W(xué)家們?cè)诟阊芯康臅r(shí)候，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)奇怪的現(xiàn)象：在過去的幾十年里，包括克羅恩病和多發(fā)性硬化等等在內(nèi)的自身免疫性疾病，發(fā)病率居然正在急速增長(zhǎng)，特別是歐美等西方國(guó)家，數(shù)字十分驚人[2]。

要說西方國(guó)家有什么特別，估計(jì)很多嘴挑的讀者第一反應(yīng)就是，西餐！這幾十年里，人類社會(huì)迎來歷史上物質(zhì)最豐富的時(shí)代，以前被視為難得一見的美食的肉、糖、油現(xiàn)在已經(jīng)隨處可見，西式飲食甚至以高糖、高鹽、高脂肪為主要特征，而這樣的飲食模式又導(dǎo)致肥胖、代謝綜合征和心血管疾病發(fā)病率的升高。

一直以來，科學(xué)家們就猜測(cè)飲食同時(shí)也是自身免疫性疾病的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素，很多研究也證實(shí)了這個(gè)想法。比如，高鹽攝入已經(jīng)被證實(shí)能夠促進(jìn)促炎的Th17細(xì)胞分化，加速實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）的發(fā)展[3]。

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近年來人們也認(rèn)識(shí)到糖的黑暗面了，高糖飲食的負(fù)面影響各大美妝博主都能說出一二。不過其實(shí)它和免疫的關(guān)系還并沒有扯得十分清楚。

那么它對(duì)自身免疫的影響是怎樣的呢？來看下今天這項(xiàng)研究怎么說。

研究者首先嘗試高葡萄糖攝入是否會(huì)影響小鼠的自身免疫。他們選了一種常用的結(jié)腸炎模式小鼠，這種小鼠不能產(chǎn)生正常的成熟免疫細(xì)胞，通過給它移植T細(xì)胞可以激活腸道炎癥。當(dāng)研究者在T細(xì)胞移植前兩天給小鼠喂20%的糖水，它們移植后的病情明顯更加嚴(yán)重，體重減輕得更多，腸道組織的情況也更不妙。就算只喂10%的糖水，病情也會(huì)加重。

研究者分析了與自身免疫性疾病相關(guān)的各種免疫細(xì)胞，其中產(chǎn)生白介素17的Th17明顯更多了，而且Th17的一種關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，RORγt水平也更高。其他的像是產(chǎn)生IFN-γ的Th1啊，調(diào)節(jié)T細(xì)胞啊，產(chǎn)生白介素22的Th22啊，產(chǎn)生白介素10的Tr1，產(chǎn)生白介素4的Th2，水平基本都沒怎么變化。

研究者還換了另外一種疾病做了實(shí)驗(yàn)。EAE是多發(fā)性硬化常用的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，各種分析結(jié)果和結(jié)腸炎也是差不多的。

吃糖讓小鼠病情更重

看起來關(guān)鍵就要落在Th17這種細(xì)胞上了。

很自然的，研究者們就懷疑到了Th17的“特產(chǎn)”，白介素17。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果也不出所料。如果只給小鼠吃糖不轉(zhuǎn)移T細(xì)胞，那么小鼠根本就不會(huì)發(fā)?。蝗绻o小鼠轉(zhuǎn)移一些有基因缺陷、不能產(chǎn)生白介素17的T細(xì)胞，那么吃糖也不會(huì)讓它的病情變得更嚴(yán)重。

只有糖+IL17才有威力

吃糖到底有什么魔力，會(huì)讓Th17大漲特漲呢？

研究者最先懷疑，是不是吃糖多了，影響到了代謝呢？畢竟以前有研究證實(shí)，糖酵解可以促進(jìn)Th17生成[4]。

但實(shí)驗(yàn)結(jié)果卻表示，這個(gè)假設(shè)完全錯(cuò)了。事實(shí)上，不管是小鼠對(duì)糖的代謝，還是T細(xì)胞磕糖的效率，完全沒有任何變化。高糖飲食的小鼠只是短暫地升了一點(diǎn)點(diǎn)血糖，其他都十分正常。同時(shí)，高葡萄糖攝入也不影響細(xì)胞活化、凋亡。

看來還得回到Th17本身上找原因。

Th17的分化需要白介素6和活化的TGF-β。研究者在這個(gè)常規(guī)培養(yǎng)基里加入不同水平的葡萄糖，想看看Th17的分化是否會(huì)受到影響。

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沒有。

難道是有什么體外培養(yǎng)不成立、只有在體內(nèi)才生效的規(guī)則嗎？

這時(shí)研究者發(fā)現(xiàn)了一個(gè)盲點(diǎn)。TGF-β這個(gè)細(xì)胞因子很有意思，它一般是以一種不活躍的狀態(tài)存在的，只有被激活才能發(fā)揮作用，而活化TGF-β已經(jīng)被研究證實(shí)，在高糖誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞肥大過程中有相當(dāng)重要的作用[5]。

所以這個(gè)激活的過程才是個(gè)中奧妙嗎？！

當(dāng)把培養(yǎng)基中的活化TGF-β換成未激活的TGF-β，葡萄糖的魔力終于顯現(xiàn)出來了。葡萄糖的濃度越高，Th17的分化就越多，和劑量完全成正比。

而正是激活的TGF-β誘使T細(xì)胞表達(dá)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子RORγt，讓Th17誕生于世。

糖激活TGF-β，促進(jìn)Th17分化

最后一步就是打破沙鍋問到底，問一問糖是怎么激活TGF-β的了。

根據(jù)以前的研究成果，在不同的組織和細(xì)胞中也有不同的機(jī)制，有的依賴基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），有的要靠整合素αvβ8。研究者們挨個(gè)兒試驗(yàn)了一遍，最后揪出來的就是線粒體所產(chǎn)生的活性氧（ROS）。

最有說服力的就是，阻斷ROS就能夠完全抑制Th17的生成。

簡(jiǎn)單總結(jié)一下，這件事是這樣的：高葡萄糖給T細(xì)胞的線粒體加油打勁兒，產(chǎn)生了更多的活性氧，這些活性氧激活了TGF-β，上調(diào)RORγt表達(dá)，促進(jìn)Th17分化，最終把免疫戰(zhàn)爭(zhēng)的天平引向了促炎這一方，加重了自身免疫性疾病的病情。

當(dāng)然啦，這項(xiàng)研究主要在小鼠中進(jìn)行，體外培養(yǎng)也沒有使用人類細(xì)胞。研究者在論文中提到，這主要是因?yàn)槿祟悂碓吹挠字?/span>CD4+T細(xì)胞取自臍帶血，還是比較難獲得[6]。不過人類Th17分化確實(shí)也需要TGF-β，另外在糖尿病患者中也存在異常的Th17反應(yīng)[7]。

這項(xiàng)研究讓我們首次認(rèn)識(shí)到糖和自身免疫性疾病之間的關(guān)系，對(duì)自身免疫性疾病患者來說具有相當(dāng)重要的臨床意義。對(duì)我們普通人呢，糖的罪行清單可能是又要加一條了。

生活太苦，舍不得這點(diǎn)甜也沒啥。糖嘛，小甜怡情，齁甜傷身，適量就行。

參考資料：

[1]https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(19)30327-9?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1074761319303279%3Fshowall%3Dtrue#%20

[2] Rees, F., Doherty, M., Grainge, M.,Davenport, G., Lanyon, P., and Zhang, W.(2016). The incidence and prevalence ofsystemic lupus erythematosus in the UK, 1999-2012. Ann. Rheum. Dis. 75,136–141.

[3] Kleinewietfeld, M., Manzel, A., Titze,J., Kvakan, H., Yosef, N., Linker, R.A., Muller, D.N., and Hafler, D.A. (2013).Sodium chloride drives autoimmune disease by the induction of pathogenic TH17cells. Nature 496, 518–522.

[4] MacIver, N.J., Michalek, R.D., andRathmell, J.C. (2013). Metabolic regulation of T lymphocytes. Annu. Rev.Immunol. 31, 259–283.

[5] Wu, L., and Derynck, R. (2009).Essential role of TGF-beta signaling in glucoseinduced cell hypertrophy. Dev.Cell 17, 35–48.

[6] Manel, N., Unutmaz, D., and Littman,D.R. (2008). The differentiation of human T(H)-17 cells requires transforminggrowth factor-beta and induction of the nuclear receptor RORgammat. Nat.Immunol. 9, 641–649.

[7] Bradshaw, E.M., Raddassi, K., Elyaman,W., Orban, T., Gottlieb, P.A., Kent, S.C., and Hafler, D.A. (2009). Monocytesfrom patients with type 1 diabetes spontaneously secrete proinflammatorycytokines inducing Th17 cells.J. Immunol. 183, 4432–4439.

（來源于：奇點(diǎn)糕 奇點(diǎn)網(wǎng)）